导读 

放射治疗最关注的是长期副作用。美国国家癌症研究院杂志(JNCI)2012年9月刊登一篇最新的研究报告，比较质子治疗（PRT）与现在的调强放射治疗（IMRT）在治疗前列腺癌症上的疗效。结果显示：在前列腺癌症的治疗上，质子治疗除了提升治疗成本以外，并没有证据显示能减少副作用或增加控制癌症的几率。

文章来源：JNCI，Journal of the National Cancer Institute（2015年影响因子11.37）

原文标题：Proton Versus intensity-Modulated radiotherapy for Prostate cancer: Patterns of care and early toxicity

原文作者：James B.YU

摘要：

背景 质子放射治疗对前列腺癌来说是一个新兴的治疗，尽管与其他放射治疗手段相比尚缺乏质子治疗的临床优点或潜在危险的信息。因此，我们针对有医疗保险的前列腺癌患者分别从治疗方式、成本和早期毒性几个方面对比了质子放疗和调强放射治疗。

方法 我们对所有年纪大于或等于66岁的，在2008年或2009年接受过前列腺质子放射治疗或调强放射治疗的患者进行了回顾性研究。我们使用了多变量的逻辑回归方法找出质子放射治疗相关的因素。为了评估毒性，每一个质子放射治疗病人与两个具有相似的临床和社会人口特征的调强放射治疗患者匹配。主要的观测指标是质子放射治疗和调强放射治疗的收据，对于每一种治疗方式的医疗保险报销，和早期泌尿生殖器，胃和肠，和其他组织的毒性。所有的统计测试都是双侧的。

结果 我们选定了27647个男性病例，其中553（2%）人接收了质子放射治疗，27094（98%）人接受了调强放射治疗。接受质子放射治疗的病人比接受调强放射治疗的病人更加年轻，更加健康，并且来自更加富裕的地区。质子放射治疗平均医疗报销费用是32428美元，接受调强放射治疗的平均医疗报销费用是18575美元。尽管质子放射治疗与调强放射治疗相比六个月的泌尿生殖器毒性在统计学上有显著的降低（5.9%与9.5%；比值是0.6，95%置信区间[CI]=0.38到0.96, P = 0.03），在十二个月治疗后，泌尿生殖器毒性无差异（18.8%与17.5%；比值是1.08，95%置信区间CI=0.76到1.54，P=0.66）。经过六个月和十二个月治疗后，两种治疗方法对胃肠道毒性上无统计学差异。

结论 尽管质子治疗比调强放射治疗更加昂贵，但十二个月的治疗后，大部分的前列腺癌患者在毒性反应上并没有差别。

中英文对照 PRT 质子放射治疗   IMRT 调强放射治疗  ADT 雄性激素阻断治疗

1引言 

在过去的十年中，调强放射治疗已成为了前列腺癌放射治疗的首要选择，占所有放疗的80%以上。尽管调强放射治疗被广泛的应用，其他放射治疗模式也进入了市场。其中最主要的是质子放射治疗。尽管质子放射治疗先于调强放射治疗，质子放射治疗的传播扩散在最近几年迅速的增加。部分原因在于它的较高的资金成本，据报道质子放射治疗的医保报销金额是调强放射治疗的1.4到2.5倍，同时还有很多未被报道的问题。

首先，缺乏国家质子治疗中心的实施数据和质子治疗在医疗保险患者中的真实消费。目前，美国只有九家可用于临床的质子放射治疗中心，并且以相对较低的处理方式以限制成本。然而，八个其他的中心正在建设中，包含更小更实惠的质子治疗机，为全国各地的更多的患者打开质子治疗的大门。

其次，临床研究机构和经济评论得出的结论一致认为，对比临床效果的现有知识的状态是“不足”。因为，前列腺癌的治愈率和存活率的差异往往需要很多年才能显现，建议是，前列腺癌症的治疗的初步研究应专注于治疗相关毒性。质子治疗支持者认为，质子的物理特性可能会降低前列腺癌放射治疗中相关的最常见的副作用：胃肠道和泌尿生殖毒性。然而，调强放射治疗本身具有鲁棒性，文献描述其在前列腺放射治疗中具有优异的功效和较低的毒性。因此，质子放射治疗是否能提供超越调强放射治疗的显著的统计学优势尚不明确。此前利用监测，流行病学和最终结果的方法对于医疗保险受益人质子放射的研究中，医疗保险数据库来自单一的医疗研究机构，并不是全国性的。研究表明使用调强放射治疗的患者和使用质子治疗的患者相比，调强放射治疗患者肠胃毒性可以显著的降低。质子放射治疗和调强放射治疗的综合比较需要提供整个国家最近几年的检测结果。

随着越来越多的质子治疗中心投入运行，让病人、提供者、政策制定者去了解采用质子放射治疗的费用和国家运作模式、与调强放射治疗相比治疗相关的毒性发生率是至关重要的。因此，我们使用前列腺癌症患者的全国性样本来进行质子放射治疗的模式和消费的研究，以及质子治疗与调强放射治疗相关的早期治疗的毒性对比。

2方法 

2.1. 数据分析与研究样本

我们的数据源是Chronic Condition Warehouse，一个综合性国家数据库，100%收费医疗信息，收费用于特定慢性病人。医疗系统特征在医院提交地区水平，可以获得达特默斯的医疗。医院提交地区是一个地区单位，代表了区域治疗标志。耶鲁人类调查委员会确认该研究不属于人类主题研究。

使用2008-2009年的老年保健医疗制，我们使用多步法定义一个研究案例为已接受治疗的早期前列腺癌病人，年龄从66-94岁（如图1所示）。只有病人受到IMRT或PRT作为首次治疗才被纳入到管理中。治疗时间被标记为首次治疗时间。我们排除了没有接受老年保健医疗制A和B部分收费覆盖的病人，包括从治疗前9个月到治疗后3个月，确保病例数据的完整性。

为分析治疗选择方式，我们包含了所有病人。为分析6个月的毒性和费用，我们包含了初始治疗时间早于2009.06.01，且有老年保健医疗制A和B部分收费覆盖治疗治疗后6个月的病人。对于12个月的毒性分析，我们只包含了初始治疗时间早于2009.06.01，且有老年保健医疗制A和B部分收费覆盖治疗治疗后12个月的病人。

2.2. 变量

使用卫生保健常用疗程编码系统来编码区别接收到的放疗类型。只要有任何编码是PRT输运，病人就被认定为PRT组；至少有四个编码是IMRT输运，或者他们有IMRT治疗计划编码（77301）且附加了至少四个一般扩展射束治疗实施编码，病人就被认定为IMRT组。

每个病人的IMRT或PRT治疗的费用被单独核算，使用老年保健医疗制为每个病人的退款和物理师在卫生保健常用疗程编码系统的治疗标识声明，具体费用包括治疗计划、管理、在初次放疗后的连续3月内的计划实施。

观察使用来自于初始病例，这些病例来自于老年保健医疗制的调查声明前列腺癌症治疗相关毒性。严格列出一系列潜在的治疗相关毒性（如表1所示），特别排除了可以被认为是外科手术并发症的问题。研究发现卫生保健常用疗程编码系统或国际疾病分类，第9版本诊断和进程代码，与接下来的毒性分类相关联，其建立原则如下：泌尿生殖系统（感染，上尿路功能障碍，尿道狭窄/治疗、梗阻，尿失禁，勃起功能障碍；胃肠道（瘘，直肠修复，狭窄，肠切除，其他）；及其他毒性（局部肌肉骨骼损伤，红细胞输注，系统紊乱、感染、神经损伤和骨折）。其他代码可能是预条件的标识，且与治疗无关。如果病人在治疗后有一个这样的代码，但是也有迹象在治疗前9个月有此类代码，我们将认为它不是一个并发症。我们可以得到的结论是一个病人是否在治疗后0-6个月有并发症或者是否在治疗后0-12个月有并发症。

病人的特征包括年龄、种族、治疗时间、住大都市，中等家庭收入在城镇水平，或者距离最近质子中心的距离。因为进入首次治疗可能对于毒性报告是一个重要因素，接种流行性感冒疫苗或在治疗前9个月访问一个首次治疗提供者都会被记录。在进行首次治疗时，使用适应性算法评估使用雄激素剥夺疗法。我们通过调查住院病人、门诊病人和物理师记录账单，在治疗前1-9个月定义并发症在特定的国际疾病分类，第9版本诊断代码，保证出现在至少一个住院病人或至少两个门诊病人或物理师账单上，超过30天以上的除外。通过使用由Elixhauser等列出的并发症分类，在以往一组非癌症病人样本中查找具有统计意义的条件。

每个病人被分配了一个HRR基于他们的来源地区。HRR水平变量包含门诊护理敏感条件的执行次数，有效急性护理床数量，和放疗初级保健提供者和放射肿瘤学家的密度。我们创建了一个变量，标示是否每个病人定居在一个需要在扩建或创建新的辐射设施之前得到证书许可的州。该证书用于被一些州去严格控制不需要或冗余增长的医疗服务和设备。

2.3. 统计学分析

使用х2测试来评估PRT中独立变量与输入的二元关联性，借助HRR使用随机逻辑回归和聚类效果来研究协变量与PRT放射使用之间的适应关联性。为了表明病人接受PRT的旅行模式，创建了一个地图，该地图从病人家庭到PRT治疗管理重心。我们仅包含飞行两天线路及以上的患者。

通常的技术会考虑治疗选择的偏差，诸如辅助变量和倾向得分匹配，而PRT病人数量少因此属于小的计算问题，为了适应选择性偏差，我们使用了Mahalanobis匹配方法。匹配是基于Mahalanobis距离计算年龄、种族、居住在大城市等。匹配过程是通过选择两个最好的IMRT病人来对PRT病人进行匹配。当两个或更多的PRT病人匹配结果相同，那么其中一个会被随机选择作为匹配，这个过程重申所有的PRT病人都有两个匹配控制。匹配分6月与12月独立完成，同时我们评估了使用х2测试在PRT与IMRT之间的计算风险因素。

为了比较PRT与IMRT的相对代价，我们为处于6个月并发症的样本病人计算了中位数与四分位范围。为从结果上评估PRT效果，我们评估了复杂样品6个月与12个月的条件逻辑模型，包括一个病人是用PRT还是IMRT。因为Mahalonobis匹配考虑了所有已知变量同时匹配合适的IMRT病人与PRT病人,因此每个模型被限制在匹配的分组中。

所有的分析是用软件SAS 9.2、Stata 12.1与ArcMap 10进行的。

3结果 

3.1 护理模式与成本

在研究阶段，我们确定了27647个病人接受了IMRT（27094人，占98%）或PRT（553人，占2%）。接受PRT治疗的患者，年龄段66-69的人数是年龄段85-94人数的三倍。白人患者比黑人患者更倾向于接受PRT治疗。没有伴随疾病的患者比有2~3伴随疾病患者更加倾向于PRT治疗。接受过ADT治疗的患者比没有接受过ADT治疗的患者更加倾向于不愿接受PRT治疗。

在调整分析中，基本无伴随疾病的年轻、白人患者更加倾向于接受PRT治疗。从地理位置上，来自富裕地区不需要证明的患者更倾向于接受PRT治疗。没有一个HRR水平特征与PRT收据关联。接受流感疫苗接种的患者比那些没有接受流感疫苗接种的患者更倾向于不愿接受PRT治疗。

病人距离PRT治疗中心近的患者比那些距离治疗中心远的患者更加倾向于接受PRT治疗。病人历经大量旅行距离接受PRT治疗，大约25%的病人经历了PRT旅行低于75英里，大约15%的患者旅行经历多于500英里。为PRT患者报销医疗保险中值为32428美元，为IMRT患者的匹配分组报销中值为18575美元。

注：更详细的研究数据见论文

3.2 毒性的比较

421个PRT患者与842个IMRT控制用于分析6个月的毒性，314个PRT患者与628个IMRT控制用于分析12个月的毒性。

社会人口特征样本、伴随疾病、ADT使用与双变量P值非常吻合。泌尿生殖器毒性速率在6个月时强度分别为IMRT 9.5%，PRT 5.9%，统计上有显著差异。然而在12个月时，不同治疗组的泌尿生殖器毒性不再有明显的统计上差异。胃肠道毒性强度在6个月时分别为IMRT 3.6%和PRT 2.9%，在12个月时分别为IMRT 10.2%与PRT 9.9%。其它毒性强度在6个月时分别为IMRT 2.5% 和 PRT 2.6%，在12个月时分别为IMRT 5.6%和PRT 4.5%.

一项更精确的估计是PRT在6个月时的其他毒性率是不可报道的，这是因为医疗保险和服务中心禁止不到11个患者的分组描述。这项禁令也阻止了我们描述个体复杂代码的并发症发生率。

4讨论

虽然前列腺癌的PRT治疗费用比IMRT的治疗费用贵大约70％，我们发现在6个月治疗后PRT患者泌尿生殖毒性与IMRT相比只有轻微的减少，在治疗12个月并没有什么区别。对于胃肠道等毒性两者的比较在治疗6或12个月后统计特征并不显著。

我们发现，很多患者旅行很远的距离接受质子治疗。事实上，一些患者绕过自己家门口的PRT中心，选择到更远的PRT中心接受治疗，由于PRT治疗周期大约7〜9周，交通费用给患者带来很大的治疗负担。这也许是成本与癌症治疗关联上一个间接的极端例子。通过交通模式分析，能够反映获得癌症治疗的分层体系，一种是反映谁参与当地的癌症护理，一种是反映谁能承担更多的支出去找到被认为的最好的治疗。

至于毒性， PRT和IMRT之间的差异有可能局限于早期泌尿生殖副作用。 在以前的研究中，PRT相比IMRT在辐射剂量分布的唯一改进是受到低剂量和中间剂量照射的膀胱组织减少。因为受到低剂量的辐射的膀胱量能够对早期毒性进行预测，对膀胱辐射的减少使得PRT治疗6个月的毒性改善。

对毒性研究结果应和对成本的调查结果一并考虑。我们发现，每名患者医疗保险的报销费用质子放疗是IMRT的1.7倍。新的医疗技术报销政策需要尽快考虑，从而使医生和医院不会因为资金鼓励而采取不成熟的技术。

我们的研究存在一定的局限性，包括缺乏的一些治疗相关的信息和患者报告结果数据。我们不知道辐射剂量和射野大小，有可能的该IMRT患者可能已经获得了较高的剂量或结节放射疗法，这会导致6个月的治疗毒性的增加。此外，使用医保索赔的毒性分级是不可靠的。我们的分析检测中度至严重毒性的情况经常会受到直接的医疗干预。因此，我们的分析在检测毒性方面还是比较具体的。不幸的是，我们无法可靠地检测轻度和更常见的毒性处理，如不需要医疗干预的轻度至中度直肠炎或膀胱炎。因此，有可能PRT相比与IMRT可以减少这些轻度至中度毒性副作用。还需要大量基于病人治疗效果和生活质量的前瞻性研究，以充分评估新的辐射技术所带来的费用增加是合理的。

虽然我们排除转移性的诊断疾病，但很多分期阶段性数据无法获得。只有12个月后续数据可用，因此关于这两种毒性和癌症控制更长期结果进一步分析是必要的。此外，患者不是随机选择的，然而，大范围控制允许我们根据观察到的风险因素更好的匹配PRT患者。

我们的研究调查的全面和临床相关程序和诊断从而进行毒性评估。由于IMRT并发症发生率一直报道较少，我们认为该测量的并发症的方法没有达到错误敏感性要求，无法真正评估治疗细微的差别的结果。

虽然存在未知的危险因素，任何有被分析的偏差有可能变为支持PRT的佐证。例如，IMRT有时会辐射到整个骨盆，而PRT只会涉及到前列腺。因此，在我们研究中的病人接受IMRT治疗更有可能获得区域性辐射，从而增大将毒性风险。由于仅有少数的医疗中心可以进行PRT，存在统一的技术，包括用于前列腺和直肠癌定位摆位的直肠气球。IMRT使用更为广泛，无形中增加了治疗的可变性，这也可能增加治疗相关的毒性。

因此，我们发现治疗前列腺癌在此研究人群中，使用PRT的临床显著益处与IMRT相比并不高。尽管如此，在没有长期治疗效果比较的前提下，需要更多前瞻性，随机试验来证实我们的发现。

这项研究是目前最可靠的对于前列腺癌PRT 与IMRT的早期毒性比较。对于国内的有医疗保险的患者样本中，PRT治疗是少数而且治疗成本昂贵，而且只在泌尿生殖毒性上有轻微程度的减少。与IMRT相比，PRT治疗前列腺癌是否可以进行广泛应用还需要更多持续的纵向研究来验证其有效性。

注： 本文版权归原作者所有，原文：Yu JB, Soulos PR, Herrin J, et al. Proton versus intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: patterns of care and early toxicity. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 25–32

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